После элиминации малярийной инфекции действительно ли организм полностью восстанавливается? Новейшее исследование даёт отрицательный ответ. Один особый тип макрофагов в селезёнке надолго исчезает после инфекции и глубоко изменяет структуру и функцию селезёнки.
Предпосылки исследования: «разделение труда» «мусорщиков» в селезёнке
Селезёнка — это фильтр крови, отвечающий за удаление стареющих эритроцитов и патогенов из крови. Эта функция зависит от различных макрофагов, находящихся в ней.
Макрофаги красной пульпы (RPMs) — главная сила в реутилизации железа. Они фагоцитируют стареющие эритроциты, расщепляют гем с помощью гемоксигеназы, а затем реутилизируют железо через ферропортин.
Ранее исследования считали RPMs относительно однородной популяцией. Однако в научном сообществе всё ещё отсутствует чёткое понимание их происхождения в развитии и долгосрочной динамики после инфекции.
Цель исследования: проследить судьбу макрофагов селезёнки
Это исследование стремилось ответить на три вопроса. Откуда происходят различные субпопуляции макрофагов селезёнки? Как они изменяются после малярийной инфекции? Являются ли эти изменения временными или стойкими?
Исследователи использовали модель двойного отслеживания судьбы клеток, одновременно маркируя макрофаги желточного мешка и моноциты костномозгового происхождения. Это позволяет точно различить разное «происхождение» клеток.
Методы исследования: «детективная работа» с комбинацией множества технологий
Команда использовала заражение мышей Plasmodium yoelii для моделирования человеческой малярии. Они сочетали одноклеточное РНК-секвенирование, проточную цитометрию, иммунофлуоресценцию и модели нокаутных мышей.
С помощью системы двойного отслеживания судьбы клеток исследователи могли одновременно отслеживать два типа клеток. Клетки желточного мешка испускали жёлтую флуоресценцию, а клетки костномозгового моноцитарного происхождения — красную.
Ключевые находки: «безвозвратное исчезновение» одного типа макрофагов
Исследование выявило ранее не описанную субпопуляцию CD163high RPM. Эти клетки высоко экспрессируют рецептор CD163, отвечают за связывание комплекса гемоглобин-гаптоглобин и участвуют в реутилизации железа.
CD163high RPMs происходят преимущественно из желточного мешка, локализуются вокруг сосудов и способны к самоподдержанию. А CD163− RPMs с возрастом постепенно замещаются моноцитами.
После малярийной инфекции CD163high RPMs быстро исчезают в течение 4 дней. Даже после элиминации паразитов и восстановления нормальной морфологии селезёнки эти клетки не восстанавливаются и через 180 дней.
Что ещё важнее, это исчезновение не является специфичным только для малярии. Исследователи обнаружили, что индукция гемолиза сама по себе (обработка фенилгидразином) также может воспроизвести это явление. Это указывает на то, что сам гемолиз является ключевым движущим фактором.
Новизна или прорыв: «диалог» между макрофагами
Прорыв этого исследования заключается в раскрытии взаимозависимых отношений между субпопуляциями макрофагов. CD163high RPMs путём секреции фактора GDF15 поддерживают выживание маргинальных металлофильных макрофагов (MMMs).
После малярийной инфекции CD163high RPMs исчезают, сигнал GDF15 прерывается. MMMs вслед за этим уменьшаются, структура маргинальной зоны селезёнки разрушается. Эксперименты по нокауту генов подтвердили ключевую роль этой сигнальной оси.
И наоборот, MMMs и макрофаги маргинальной зоны также поддерживают экспрессию CD163 на RPMs. Два типа клеток образуют взаимоподдерживающий «трофический цикл», совместно поддерживая гомеостаз селезёнки.
Практическое значение: пересмотр «восстановления после инфекции»
Это исследование указывает на то, что после «выздоровления» от малярии микроокружение селезёнки может всё ещё находиться в состоянии долгосрочного ремоделирования. Стойкое исчезновение CD163high RPMs может влиять на последующий иммунный ответ, фильтрацию антигенов и метаболизм железа.
Для разработки вакцин это открытие особенно важно. У населения в эндемичных по малярии районах при повторных инфекциях стойкие изменения сети макрофагов селезёнки могут влиять на иммунный эффект вакцин.
У исследования также есть ограничения. Исследования на людях в основном опираются на маркеры периферической крови, что затрудняет прямое наблюдение динамики макрофагов в тканях селезёнки. Существует ли у людей аналогичная сеть взаимодействия макрофагов, ещё требует подтверждения.
Заключение и размышления
Это исследование выявило «скрытое повреждение» иммунной системы после инфекции. Даже после элиминации патогена сеть иммунных клеток в тканях может претерпеть необратимые изменения.
Клинический вывод таков: при оценке восстановления после инфекции нельзя смотреть только на то, элиминирован ли патоген, необходимо также обращать внимание на то, действительно ли восстановилось тканевое иммунное микроокружение.
Вопрос, заслуживающий размышления: если повторные малярийные инфекции будут постоянно истощать этот тип макрофагов желточного мешка, то не будет ли иммунная функция селезёнки у людей, длительно проживающих в эндемичных по малярии районах, постепенно «истощаться»? И можно ли будет обратить эти изменения с помощью интервенционных методов?
