В рандомизированном исследовании II фазы ImmunoPRISM пациенты со смолдинг-множественной миеломой высокого риска получали фиксированный курс BCMA×CD3 биспецифического антитела teclistamab; частота полного ответа составила 77,8%, тогда как в контрольной группе на леналидомиде-дексаметазоне — 0%; частота негативности по минимальной остаточной болезни при чувствительности 10⁻⁵ составила 82,2%, двухлетняя выживаемость без прогрессирования — 92% против 49%. Эти результаты позволяют предположить, что Т-клеточная переориентация на ранней стадии заболевания, когда иммунная функция относительно сохранна, может обеспечить более глубокий ответ, чем на стадии рецидива и рефрактерности, однако срок наблюдения пока недостаточен для суждения о том, способна ли она предотвратить прогрессирование заболевания в симптоматическую миелому.
Предпосылки исследования: почему вмешиваться нужно, пока «болезнь ещё не проявилась»
Смолдинг-множественная миелома (SMM) — это бессимптомная плазмоклеточная опухоль, которая разделяет часть геномных характеристик с множественной миеломой, но отличается более низкой опухолевой нагрузкой, меньшей геномной сложностью и относительно сохранной иммунной функцией. У пациентов с SMM высокого риска риск прогрессирования в симптоматическую миелому очень высок.
Прежним стандартным подходом было наблюдение и ожидание до появления симптомов, после чего начиналось лечение. В 2025 году на основании результатов исследования AQUILA даратумумаб стал первым препаратом, одобренным для применения при SMM высокого риска; ранее исследование III фазы леналидомида с дексаметазоном или без него также показало преимущество перед наблюдением.
Однако эти менее интенсивные методы лечения всё равно сопровождаются прогрессированием заболевания, причина чего, вероятнее всего, заключается в недостаточной глубине ответа. Более интенсивные комбинированные схемы хотя и позволяют углубить ответ, но всё ещё не приводят к излечению.
Teclistamab — это биспецифическое антитело, направленное на BCMA и привлекающее Т-клетки, одобренное для лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы (RRMM). В исследовании MajesTEC-1 медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 11,8 месяца, полный ответ (CR) или лучше — у 39,4%, частота негативности по минимальной остаточной болезни (MRD) — 26,7%. При более ранних линиях терапии его эффективность, по-видимому, выше.
Отсюда возникает гипотеза: применение Т-клеточной переориентации на стадии SMM высокого риска, когда опухолевая нагрузка ниже, а иммунитет хозяина более сохранен, может обеспечить более глубокий ответ, чем при поздних стадиях заболевания.
Цель исследования: прямое сравнение с леналидомидом-дексаметазоном
ImmunoPRISM — это многоцентровое рандомизированное исследование II фазы, сравнивающее эффективность и безопасность фиксированного курса teclistamab и леналидомида-дексаметазона (Rd) при SMM высокого риска. Первичной конечной точкой была частота CR, то есть доля пациентов, достигших CR или лучше.
В исследовании также оценивались частота негативности по MRD, PFS, длительность ответа, время до прогрессирования и другие вторичные конечные точки, а также изучались биомаркеры, связанные с ответом и резистентностью.
Методы исследования: вводная фаза безопасности плюс рандомизация 2:1
В период с апреля 2023 года по июль 2025 года в исследование были включены 64 пациента с SMM высокого риска. Первоначально 6 пациентов вошли в вводную фазу безопасности и получали более низкую дозу в цикле 1 (720 μg/kg), после чего следовала эскалация согласно протоколу.
В связи с наблюдавшимся сигналом эффективности, а также стремлением уменьшить кумулятивную экспозицию в популяции с предшествующим заболеванием, протокол был изменён: верхний предел лечения teclistamab сокращён с 24 циклов до 12 циклов (15 месяцев). Группа Rd получала леналидомид 25 мг (дни 1–21) в сочетании с дексаметазоном 40 мг в течение 12 циклов; с 13-го по 24-й цикл — переход на монотерапию леналидомидом 15 мг.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 на teclistamab или Rd. На момент окончания сбора данных 26 мая 2026 года 59 пациентов получили лечение и были включены в основной анализ: 45 пациентов в группе teclistamab (включая вводную фазу безопасности) и 14 в группе Rd. Медиана возраста составила 65 лет, 39% — женщины, медиана инфильтрации плазматическими клетками костного мозга — 25%, у 44,1% выявлены цитогенетические аномалии высокого риска.
Ключевые результаты: двойное различие по глубине ответа и PFS
При медиане наблюдения 24,5 месяца из 39 пациентов, рандомизированных в группу teclistamab, 29 (74%) достигли CR или лучше, в группе Rd — 0%. После включения вводной когорты безопасности из 45 пациентов, получавших teclistamab, 35 достигли CR или лучше, частота CR составила 77,8%.
Разрыв в частоте негативности по MRD также был очевиден. При чувствительности 10⁻⁵ из 45 пациентов, получавших teclistamab, 37 (82,2%) достигли негативности по MRD, в группе Rd — 0%; при чувствительности 10⁻⁶ — 77,8%. Медиана времени до достижения негативности по MRD составила 6,2 месяца. Из 28 пациентов, у которых негативность по MRD была установлена при первой оценке и которые имели последовательные исследования, статус негативности по MRD сохранялся на 100% при последней оценке.
Медиана PFS в группе teclistamab не была достигнута, в группе Rd составила 20,3 месяца (log-rank P = 0,002). Двухлетняя PFS составила 92% и 49% соответственно. Длительность ответа также была значительно лучше: вероятность сохранения ответа через 24 месяца в группе teclistamab составила 100%, в группе Rd — 49%.
Что касается безопасности, частота синдрома высвобождения цитокинов (CRS) в группе teclistamab составила 71,1%, все случаи были 1–2 степени, событий 3 степени и выше не наблюдалось; синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), не наблюдался. Частота инфекций 3 степени была сходной в обеих группах (20% против 21%), связанных с лечением смертей не было.
Новизна: «иммунная интерцепция» при предшествующем заболевании
Наиболее примечательным в этом исследовании является не само биспецифическое антитело, а его применение на ранней стадии заболевания.
На стадии рецидива и рефрактерности частота CR при монотерапии teclistamab составляет около 39,4%, а в реальных когортах CR или лучше — 20–29%. В данном же исследовании у пациентов с SMM высокого риска частота CR составила 77,8%, частота негативности по MRD — 82,2%, что приближается к данным некоторых комбинированных схем при более ранних линиях терапии или даже превосходит их.
Исследование также позволяет предположить, что глубины молекулярной элиминации, достижимой монотерапией, не обязательно требует дополнительного терапевтического бремени комбинированных схем. В исследовании GEM-CESAR после индукции карфилзомибом-леналидомидом-дексаметазоном и трансплантации частота негативности по MRD составила около 60%, но через 4 года она сохранялась лишь у 31%; предварительная частота негативности по MRD при четырёхкомпонентной комбинированной схеме также составила около 60%.
Ещё одним новым аспектом является изучение механизмов резистентности. У 3 пациентов с первичным отсутствием ответа полногеномное секвенирование не выявило мутаций BCMA, структурных вариантов или потери антигена. Более высокий исходный уровень растворимого BCMA (sBCMA) был связан с меньшей глубиной ответа и стойкой позитивностью по MRD, однако у пациентов с первичным отсутствием ответа уровень sBCMA был ниже ранее предложенного порога резистентности, что позволяет предположить, что растворимая антигенная нагрузка недостаточна для полного объяснения первичной резистентности.
Практическое значение: возможности и границы раннего лечения
Для клинической практики это исследование предлагает направление: применение Т-клеточной переориентации на стадии SMM высокого риска может обеспечить глубокую молекулярную ремиссию при управляемой безопасности. Частота инфекций 3 степени не отличалась от группы Rd, ICANS не наблюдался, летальных исходов не было, что контрастирует с более высокой нагрузкой инфекций и нейротоксичности на стадии RRMM.
Для трансляционных исследований это указывает на необходимость проведения интегративных биомаркерных исследований на стадии предшествующего заболевания для разграничения антиген-зависимой резистентности и неудачи Т-клеточной переориентации, зависящей от иммунного микроокружения. Циркулирующие опухолевые клетки (CTC) более выраженно снижались на фоне терапии teclistamab и были связаны с глубиной ответа, что позволяет рассматривать их в качестве дополнительного маркера терапевтического ответа.
Однако выводы должны быть осторожными. Медиана наблюдения составляет всего 24,5 месяца, и пока невозможно судить, трансформируются ли эти глубокие ремиссии в долгосрочное предотвращение прогрессирования, а также сделать вывод о преимуществе по общей выживаемости или эрадикации заболевания. Выбор между биспецифическими антителами и CAR-T при SMM высокого риска остаётся открытым вопросом, требующим индивидуализированного решения.
Заключение и размышления
ImmunoPRISM предоставило чёткий набор данных: при SMM высокого риска монотерапия teclistamab значительно превосходит леналидомид-дексаметазон по частоте CR, частоте негативности по MRD и PFS при управляемой безопасности. Это переводит концепцию «иммунной интерцепции» из теории на уровень рандомизированного исследования.
Однако один ключевой вопрос остаётся открытым: если глубокая ремиссия достигается на ранней стадии заболевания, как нам определить «излечение»? Является ли это стойкой негативностью по MRD, отсутствием необходимости в последующем лечении или длительным отсутствием прогрессирования? Для ответа на это требуются более длительное наблюдение и специально разработанные конечные точки.
